Le facteur de risque le plus important pour le cancer de l'endomètre a une relation directe avec l'hormone strogène. L'strogène stimule la croissance de la muqueuse de l'utérus (l'endomètre). Les femmes qui possèdent de forts niveaux d'strogènes courent un risque accru de cancer de l'endomètre. Puisque c'est la durée cumulative d'exposition à l'strogène qui compte, ce sont les femmes plus âgées qui courent le plus grand risque. La plupart des cancers de l'endomètre apparaissent après la ménopause et le risque continue à augmenter avec chaque décennie qui passe. Environ 95 % de ces cancers se produisent chez les femmes âgées de plus de 40 ans.
L'obésité est un facteur de risque important pour le cancer de l'endomètre, car le tissu adipeux de la femme produit continuellement de grandes quantités d'strogènes. Les femmes qui ont un excédent de poids sont 3 à 10 fois plus susceptibles de développer un cancer de l'endomètre que la moyenne des femmes, en fonction de l'excès de poids et de la période de temps pendant laquelle elles ont présenté cet excédent. Il est possible qu'un régime alimentaire riche en graisses constitue un risque en lui-même, tandis que l'activité physique peut être un facteur de protection, même indépendant de la perte de poids qu'elle peut entraîner.
L'strogène est produit à chaque cycle menstruel et les femmes qui ont eu plus de cycles menstruels présentent un risque plus élevé. Cela signifie qu'une femme de 40 ans ayant eu ses premières règles à l'âge de 11 ans est plus susceptible d'avoir une tumeur de l'endomètre qu'une autre du même âge qui a eu ses premières menstruations à l'âge de 14 ans. Puisque la grossesse interrompt ces cycles, les femmes qui ont eu des enfants présentent un risque inférieur par rapport à celles qui n'ont n'en pas eu. Plus une femme a eu de grossesses, plus elle est protégée. Toutefois, le nombre de cycles menstruels et, inversement, de grossesses de la femme représente un facteur de risque beaucoup moins important pour l'apparition du cancer de l'endomètre que celui qui est associé avec l'obésité.
Les suppléments d'strogènes (ou hormonothérapie de substitution) donnés après la ménopause pour en atténuer les symptômes peuvent légèrement augmenter le risque de cancer de l'endomètre. Toutefois, on associe généralement l'strogène avec un autre type d'hormone féminine appelée la progestérone. La progestérone inhibe les effets de l'strogène sur l'endomètre et diminue le risque de cancer de l'endomètre. Les pilules modernes de contraception, dans lesquelles l'effet de la progestérone surpasse la petite dose d'strogène, pourraient même offrir une certaine protection contre le cancer de l'endomètre. La progestérone est l'hormone dominante pendant une période normale de menstruation. Par conséquent, les jeunes femmes qui n'ont pas de règles normales (à moins qu'elles ne prennent la pilule) présentent un risque plus élevé de cancer de l'endomètre.
À cause de ses effets semblables à ceux de l'strogène, on pense que le citrate de tamoxifène*, un médicament fréquemment utilisé pour les patientes atteintes du cancer du sein, augmente le risque de cancer de l'endomètre par un facteur de 3 à 5 pour les femmes qui le prennent afin de prévenir la récidive du cancer du sein. Toutefois, le risque de récidive du cancer du sein sans l'utilisation du citrate de tamoxifène chez les femmes à qui on a prescrit ce médicament est beaucoup plus grand que l'augmentation possible du risque de cancer utérin. Si vous prenez ce médicament, votre médecin pourrait prévoir un suivi régulier pour aider à détecter des changements cancéreux de votre muqueuse utérine.
Les personnes qui ont des antécédents familiaux du cancer de l'utérus ou de certains types de cancer du côlon ou du sein à composante héréditaire peuvent présenter un risque accru.